1950年代初期,精神科医生开始用一种名为氯丙嗪的新药治疗精神分裂症。70年后,这款药依然被用作抗精神病药奋战在临床前线。而眼下,它激起了无数人的热切期待——科学家们发现这种药物可以阻止新冠病毒入侵细胞。

当然,一朵花开不是春,还有几十种旧药也显示出了与氯丙嗪一般的奇妙潜力。

旧药新希望之“筛选抵抗新冠药物”

研究人员一直在筛选药物,在成千上万个测试对象中寻找潜在的COVID-19防御者。 他们通过体外实验发现了数十种候选药物。

这其中的部分药物尚未获得美国食品药品管理局(FDA)的批准,但已在临床试验中被证明是安全的。相比从头开始设计出来的新药,我们或许可以更快让这些已经有临床数据的旧药获批上马。

目前研究者正在动物和人身上测试这些药。

来自加州的病毒学家苏米特·钱达(Sumit K. Chanda)博士说:“虽然听起来有些残酷,但95%~98%的候选药都将失败。不过,实际上我们只需要一个或两个管用的就够了。”

钱达博士和其他研究人员正在使用的策略被称为药物再利用。1987年,抗癌药齐多夫定成为第一个获得FDA批准的抗HIV药物,也是第一个药物再利用策略的经典案例。

针对新冠展开的药物再利用里,最引人注目的无疑是“瑞德西韦”的“戏”。吉利德先前曾试图将其用于对抗埃博拉病毒,但测试未成功。多年来,研究人员发现一些原本与某个病毒没半毛钱关系的药物居然展现出了抵抗此种病毒的出色战斗力。潜藏在部分旧药里的魔力无法被事先预测。

2012年,中东又出现了MERS冠状病毒。美国马里兰大学医学院的病毒学家马修·弗里曼(Matthew Frieman)与同事测试了290种已获FDA批准的药物,发现其中有27种能阻止MERS病毒感染细胞。它们还被证明对SARS有效。

弗里曼等人现已就这些药物展开了针对SARS-CoV-2的测试,并获得初步结果:

它们当中有17种药物表现出了值得期待的效果;

除氯丙嗪外,还有包括治疗帕金森病和白血病等疾病的药物。

钱达博士团队的药物再利用也正如火如荼地展开:

他们使用了13000种化合物对受感染细胞进行处理,然后寻找能减慢病毒繁殖速度的有效物质。在这之后,他们通过减少这些潜力化合物的剂量来实现优中选优,旨在为实际临床应用周全考虑。

2020年4月17日,钱达博士团队的一份预印本报告 (尚未得到同行评审)表示:有6种药物显示出了很大的潜力,其中一种是治疗骨质疏松的,另一种则原来在关节炎治疗的研究里发光发热。

旧药新希望之“探索药物作用机制”

话分两头,加州大学旧金山分校的内文·克罗根(Nevan Krogan)团队也在寻找有效药物,不过他们同时也聚焦于这些药物在分子水平上发挥作用的机制。

该团队判定:

SARS-CoV-2会通过锁定至少332种人类蛋白质来操纵我们的细胞,令其产生新病毒。

同时, 他们发现了69种药物——

它们的靶标蛋白质与新冠病毒针对的蛋白质相同。

克罗根等人在预印本网络上公布了这些药物,并表示其中一些可能对COVID-19有效。

研究人员将这些化合物运送到了纽约西奈山伊坎医学院和巴黎的巴斯德研究所。这些实验室在受感染细胞上进行了试验。

加州大学旧金山分校的药剂师布赖恩·肖奇(Brian Shoichet)也是帮助找到这69种药物的一位研究人员,他非常清楚药物再利用这件事情的超高失败率:“我根本不报希望。”

而事实也证明,这69种候选药中的大多数都失败了。但在巴黎和纽约的研究人员确定了9种有望跟病毒掰掰手腕的药物。

克罗根博士说:“ 我们发现的药物比瑞德西韦的效力高10~100倍。”他和同事们在《自然》杂志上发表了这项发现。

令人惊讶的是,这些药物只针对2个蛋白质目标。

有一组药会暂时性地停止细胞内部新蛋白质的生成。这组药包括像ternatin-4(一种黄酮类化合物)和Zotatifin(佐他替非)这样的抗癌药(正处于测试阶段)

肖奇博士推测,这些化合物使病毒丧失了自身复制新蛋白质所需的蛋白质,突然终止了它们的自我繁殖。

其他的药物分子会“落户”在一对被称为Sigma-1和Sigma-2受体的蛋白质上。这些受体是细胞的通信网络的一部分,通常促进细胞承受环境压力。

“为什么新冠病毒需要操纵Sigma受体?我们还不知道。”肖奇博士说道。

一种可能性是该病毒利用Sigma受体使细胞产生更多的脂质分子,从而形成新病毒的包膜。

研究人员发现,在作用于Sigma受体并阻断病毒的物质中,有黄体酮以及富马酸氯马斯汀(lemastine)和盐酸氯哌斯汀(cloperastine)这两种用于抗过敏的药物。

此外,克罗根博士表示,弗里曼博士的所有候选药物(包括氯丙嗪)都以Sigma受体为靶标,钱达博士候选清单里的1/3也如此。

研究人员还在许多品牌的止咳糖浆中测试了右美沙芬(dextromethorphan,一种针对Sigma受体的药物)。他们基于自己的细胞样本得出了一个惊人的结论—— 右美沙芬竟然可以使COVID-19感染更为恶化。

在论文中,克罗根等人表示COVID-19患者可能需要避免使用右美沙芬。他也强调,还需要进行更多研究以了解它是否确实增加了人类感染冠状病毒的可能性。

“氯喹和羟氯喹”先行一步

尽管还没有确凿的证据表明抗疟疾药物氯喹和羟氯喹这些化合物确实有助于治愈COVID-19,克罗根等人发现,它们通过Sigma受体能与细胞内的病毒作斗争。

另外弗里曼和钱达也发现,氯喹类药物可以减缓细胞培养物中的病毒生长,效果还很好。不过钱达认为它们的效果好不过自己候选药物里的Top 6。总体来说,他对氯喹药抗病毒表示怀疑。

不久前,FDA发出警告,除了医院内或临床试验的使用,人们不得借助羟氯喹或氯喹治疗COVID-19。这是因为众所周知,此类药物有引发心律不齐的的风险。

克罗根和同事们所开展的另一项新实验或许能从分子水平上解释氯喹的这种风险。

他们发现:

氯喹和羟氯喹不仅与Sigma受体结合,而且与被称为hERG的心脏蛋白结合,后者有控制心跳的功能。

也有其他化合物具有更强大的靶向Sigma蛋白的能力。例如,一种名为PB28的实验性抗癌化合物对羟基冠状病毒的功效比羟氯喹高20倍——不过它们咬住hERG蛋白的可能性要小得多。

无论如何,钱达认为PB28“看起来真的很棒”。

下一站:仓鼠

克罗根博士表示,在仓鼠身体上测试这些药物正在火热进行当中。弗里曼博士和同事也开始了动物研究,并在装有人肺细胞的芯片上测试药物。

美国北卡罗来纳大学的病毒学家蒂莫西·谢汉(Timothy Sheahan)并未参与新研究,他警告说,需要更多测试来确保将这些潜力药物安全地用于遭受COVID-19的患者。

“例如,抗癌药物可能会像大锤子一样凿开服用者的身体,当遭受SARS-CoV-2的侵袭,你确定要使用它们来‘以毒攻毒’吗?”

除了动物试验和临床试验,研究人员现在还计划调整这些药物的结构,探究它们能否更有效地对抗病毒。

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